Ken Forbus's Qualitative Process Theory (QPT) is a popular theory for reasoning about the physical aspects of the daily world. Qualitative Process Theory Using Linguistic Variables by Bruce D'Ambrosio (Springer-Verlag, New York, 1989) is an attempt to fill some gaps in QPT.

What would be the consequence of embracing skepticism about free will and/or desert-based moral responsibility? What if we came to disbelieve in moral responsibility? What would this mean for our interpersonal relationships, society, morality, meaning, and the law? What would it do to our standing as human beings? Would it cause nihilism and despair as some maintain? Or perhaps increase anti-social behavior as some recent studies have suggested (Vohs and Schooler 2008; Baumeister, Masicampo, and DeWall 2009)? Or would it rather (...) have a humanizing effect on our practices and policies, freeing us from the negative effects of what Bruce Waller calls the “moral responsibility system” (2014, p. 4)? These questions are of profound pragmatic importance and should be of interest independent of the metaphysical debate over free will. As public proclamations of skepticism continue to rise, and as the mass media continues to run headlines announcing free will and moral responsibility are illusions, we need to ask what effects this will have on the general public and what the responsibility is of professionals. (shrink)

Free will skepticism maintains that what we do, and the way we are, is ultimately the result of factors beyond our control and because of this we are never morally responsible for our actions in the basic desert sense—the sense that would make us truly deserving of praise and blame. In recent years, a number of contemporary philosophers have advanced and defended versions of free will skepticism, including Derk Pereboom (2001, 2014), Galen Strawson (2010), Neil Levy (2011), Bruce Waller (...) (2011, 2015), and myself (Caruso 2012, 2013, forthcoming). Critics, however, often complain that adopting such views would have dire consequences for ourselves, society, morality, meaning, and the law. They fear, for instance, that relinquishing belief in free will and basic desert moral responsibility would leave us unable to adequately deal with criminal behavior, increase anti-social conduct, and undermine meaning in life. -/- In response, free will skeptics argue that life without free will and basic desert moral responsibility would not be as destructive as many people believe (see, e.g., Pereboom 2001, 2014; Waller 2011, 2015; Caruso 2016, forthcoming). According to optimistic skeptics, prospects of finding meaning in life or of sustaining good interpersonal relationships, for instance, would not be threatened. And although retributivism and severe punishment, such as the death penalty, would be ruled out, incapacitation and rehabilitation programs would still be justified (see Pereboom 2001, 2013, 2014; Levy 2012; Caruso 2016; Pereboom and Caruso, forthcoming). In this paper, I attempt to extend this general optimism about the practical implications of free will skepticism to the question of creativity. -/- In Section I, I spell out the question of creativity and explain why it’s relevant to the problem of free will. In Section II, I identify three different conceptions of creativity and explain the practical concerns critics have with free will skepticism. In Section III, I distinguish between three different conceptions of moral responsibility and argue that at least two of them are consistent with free will skepticism. I further contend that forward-looking accounts of moral responsibility, which are perfectly consistent with free will skepticism, can justify calling agents to account for immoral behavior as well as providing encouragement for creative activities since these are important for moral and creative formation and development. I conclude in Section IV by arguing that relinquishing belief in free will and basic desert would not mean the death of creativity or our sense of achievement since important and realistic conceptions of both remain in place. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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TRANSPORTE DE GAMETAS, FERTILIZAÇÃO E SEGMENTAÇÃO -/- • _____OBJETIVO -/- O entendimento do desenvolvimento embrionário nos estágios iniciais, desde a deposição dos espermatozoides na fêmea, passando pela fertilização deste no ovócito e na formação do zigoto, é de suma importância para diferenciar especialistas em reprodução e manejo reprodutivo no mercado de trabalho e, também, durante a vida acadêmica. Compreender os processos que levam à formação do zigoto na fêmea é essencial para avaliar a capacidade reprodutiva dos animais e, mediante técnicas, (...) avaliar o trato reprodutivo da fêmea e o desenvolvimento do embrião até a formação do feto e, por fim, em um novo animal sadio na propriedade. Com esse trabalho, o estudante de veterinária ou zootecnia, que deseja se aprofundar na fisiologia da reprodução animal, identificará os mecanismos que são envolvidos no transporte dos gametas, bem como os processos que estes últimos devem completar para alcançar a fertilização e para desencadear as divisões iniciais do embrião. -/- • _____INTRODUÇÃO -/- A fertilização ou fecundação é o processo pelo qual os gametas masculino (espermatozoide) e feminino (ovócito) se fundem para gerar um novo indivíduo. Seu êxito depende da culminação adequada dos diferentes processos que devem sofrer os gametas durante sua maduração e percurso; do transporte oportuno destes no trato reprodutivo da fêmea, assim como de uma série de adaptações dos órgãos genitais internos da mãe. A segmentação refere-se às primeiras divisões celulares do embrião. -/- • _____TRANSPORTE DO OVÓCITO -/- O ovócito que é liberado na ovulação, e que se encontra coberto pelas células do cumulus (figura 1), é capturado pela fímbria do infundíbulo ao aderir aos cílios. Esse processo é altamente eficaz, inclusive em espécies onde os ovários possuem várias formações globosas, por exemplo nas porcas, onde os ovidutos capturam entre 95 e 100% dos ovócitos que são ovulados. As contrações das camadas musculares do oviduto e o movimento intenso dos cílios da mucosa faz com que as secreções fluam em direção ao útero, transportando assim o complexo cumulus-ovócito. Esse transporte é relativamente rápido até alcançar a junção da ampola com o istmo (que é considerado o local de fertilização do espermatozoide e ovócito) a partir do qual se torna lento. Devido a fêmea estar em estro, o processo está sob controle endócrino, isto é, controle hormonal através do estradiol. Nas fêmeas domésticas, ao contrário das mulheres, o transporte ao longo do oviduto é extremamente eficiente, pois os embriões passam para o útero sem dificuldade, de modo que gestações ectópicas (tubárias ou em cavidade) são quase inexistentes. A égua, frequentemente, retém por muito tempo os ovócitos não fertilizados no oviduto, provavelmente devido a não secreção de substâncias (como a prostaglandina E) que poderiam favorecer sua passagem, como se propõe que aconteça com os embriões. A figura 2 apresenta um ovócito com suas respectivas estruturas. Figura 1: ovócitos de uma vaca madurados in vitro. Nota-se as células do cumulus que os recobre. -/- Figura 2: estruturas do ovócito de uma ovelha que se encontra na etapa de ovócito secundário, depois da ovulação. Elaborado pelo autor. • _____TRANSPORTE ESPERMÁTICO -/- Para que os espermatozoides sejam capazes de fertilizar o ovócito, deverão sofrer uma série de mudanças bioquímicas e morfológicas ao longo de sua passagem pelo aparelho reprodutor tanto masculino como feminino. Uma vez produzidos na parede do túbulo seminífero, os espermatozoides são liberados em direção ao lúmen tubular e transportados passivamente para uma estrutura ramificada conhecida como rede testicular (rete testis). Dessa rede são conduzidos em direção ao epidídimo passando através de 10 a 20 ductos eferentes localizados no polo superior do testículo. O epidídimo é dividido em três seções denominadas cabeça, corpo e cauda; é constituído por um só ducto longo e tortuoso que continua com o canal deferente. Ao final desemboca nas ampolas seminais, no ducto ejaculatório e na uretra. As funções do epidídimo são as de maduração, transporte e armazenamento dos espermatozoides. O transporte através do epidídimo é lento, aproximadamente de 10 dias em touros, e segue sendo passivo. Os espermatozoides tomados da cabeça do epidídimo são ainda imaturos e incapazes de fertilizar, enquanto os armazenados na cauda são completamente maduros. Durante o trânsito pelo epidídimo os espermatozoides adquirem motilidade e o potencial para fertilizar, o acrossomo é remodelado e a gota citoplasmática migra para o flagelo e é liberada. Quando um macho ejacula com muita frequência, é possível observar espermatozoides com gota citoplasmática no sêmen, já que não há tempo suficiente para que completem sua maduração. Os espermatozoides são expulsados fora do organismo durante a cópula, na masturbação ou em emissões espontâneas. Na ejaculação, os espermatozoides que se encontram suspensos nos fluidos do testículo e do epidídimo, misturam-se ao chegar na uretra com as secreções das glândulas acessórias para formar o sêmen. Essas secreções denominadas plasma seminal, proporcionam substâncias para manter o metabolismo energético das células espermáticas, e integram suas membranas elementos que impedem uma capacitação prematura. Durante a cópula, o sêmen é depositado na vagina ou no útero, variando entre as espécies (tabela 1). Na monta natural, geralmente, o serviço ocorre no momento propício, já que está definido pela fase do ciclo estral em que a fêmea é receptiva ao macho. No entanto, na inseminação artificial, é o macho que deverá determinar o momento ideal, e para isso é importante considerar a vida média dos gametas, ao qual é muito curta no caso dos ovócitos (tabela 1). -/- Tabela 1: local de depósito do sêmen, volume da ejaculação e vida média dos gametas. Espécie Local de deposição Volume (ml) Velocidade de ejaculação Vida média do ovócito Vida média do espermatozoide Bovinos Intravaginal 2 1 – 3 seg 8 h 30 – 48 h Caninos Intravaginal 2 – 30 (10 média) 6 – 45 min 48 – 72 h 9 – 11 d Equinos Intrauterina 50 – 200 20 – 60 seg 6 – 8 h 72 – 120 h Humanos Intravaginal 3 - - 5 – 6 d Ovinos Intravaginal 1 1 – 2 seg 16 – 24 h 30 – 48 h Suínos Intrauterina 200 – 400 5 – 20 min 8 – 10 h 24 – 48 h Onde d = dias; h = horas. A vida fértil do ovócito é muito curta, portanto, o momento do serviço é de grande importância para obter altos índices de fertilização. -/- Independentemente do local em que os espermatozoides sejam depositados no aparelho reprodutor feminino, serão expostos às secreções genitais e sofrem uma série de mudanças em seu trajeto até o local de fertilização antes de penetrar no ovócito. Nas espécies em que o sêmen é depositado na parte cranial da vagina, uma parte do mesmo penetra através da cérvix, enquanto outra parte é eliminada do aparelho genital da fêmea, em pouco tempo, através do fluxo retrógrado. O meio vaginal não é adequado e imobiliza os espermatozoides em pouco tempo, pelo qual deverão entrar no útero onde o ambiente é mais propício. O transporte espermático na fêmea é o resultado da alta contratilidade, do movimento ciliar e o fluido do aparelho genital durante o estro, ao qual está sob controle endócrino e do sistema nervoso. Esse transporte é favorecido pelas características especiais do muco estral, cujas moléculas formam uma espécie de canais que facilitam a passagem dos espermatozoides. Pelo contrário, durante a fase lútea seu transporte é dificultado. Além do meio vaginal, a cérvix também atua como barreira natural para limitar a passagem dos espermatozoides, diminuindo assim a possibilidade de polispermia. Funciona, também, como um filtro que seleciona os espermatozoides aptos dos que não o são, uma vez que somente os primeiros possuem uma motilidade vigorosa que lhes permite passar pelo muco altamente hidratado. Na vaca a cérvix é considerada como um reservatório espermático. Quando atravessam a cérvix, os espermatozoides seguem sua deslocação tanto por movimento próprio como pelas contrações uterinas e tubárias. Nas espécies em que o local de depósito do sêmen do macho na fêmea é intrauterino, como equinos, a principal barreira que os espermatozoides enfrentam é a união ou junção útero-tubárica. A união entre o útero e o oviduto (istmo do oviduto) serve como reservatório funcional dos espermatozoides nas espécies domésticas. Poucos minutos depois da cópula, é possível encontrar alguns espermatozoides no oviduto, que é conhecido como fase de transporte rápido. No entanto, esses espermato-zoides não são os que participam do processo de fertilização e podem apresentar certas anormalidades. Existe um segundo tipo de transporte denominado fase sustentada, a qual consiste na migração prolongada dos espermatozoides em direção as partes mais craniais do aparelho genital feminino, que conduzem à colonização do reservatório funcional e na liberação gradual dos espermatozoides dos reservatórios espermáticos, incluindo este último. O reservatório do istmo fornece aos espermatozoides um ambiente propício, protegendo-os contra a fagocitose, prolongando assim a sua viabilidade. Aqui os esper-matozoides permanecem aderidos a superfície das células ciliadas do epitélio até a finalização de sua capacitação, depois da qual são liberados quando alteram seu padrão de motilidade flagelada, fenômeno conhecido como hipermotilidade, e migram em ondas em direção ao local da fertilização. Dos milhões de espermatozoides ejaculados, somente alguns milhares alcançarão o istmo do oviduto e um número sumamente pequeno será encontrado nas imediações do ovócito no momento da fertilização. -/- • _____CAPACITAÇÃO ESPERMÁTICA E REAÇÃO ACROSSÔMICA -/- A capacitação é um processo gradual e essencial para a fertilização. Os espermato-zoides devem passar por um dado tempo de “incubação” no aparelho genital da fêmea e sofrer uma série de mudanças antes de serem capazes de fecundar o ovócito. A capacita-ção dos espermatozoides começa quando eles entram em contato com as secreções do aparelho genital da fêmea e termina no istmo do oviduto. Durante esse percurso a superfície da cabeça do espermatozoide se modifica já que algumas moléculas como o colesterol são removidas da membrana plasmática, aumentando sua fluidez e alterando suas propriedades bioquímicas. Entre outras coisas, essa reorganização dos lipídios facilita a entrada de cálcio extracelular pelos canais iônicos e ocasiona a desestabilização da membrana, tornando-a mais fusogênica. Também são eliminados outros fatores (conhecidos genericamente como fatores descapacitantes) que expõem receptores membranais indispensáveis para a realização da união entre o espermatozoide e o ovócito durante a fertilização. Os espermatozoides capacitados apresentam um padrão de hipermotilidade e uma maior atividade metabólica, características que devem obter para que sejam capazes de penetrar as camadas do ovócito. A capacitação é necessária para que ocorra a reação acrossômica. A reação acrossomal ou acrossômica (RA) é um fenômeno de exocitose que é desencadeada pela ligação entre as proteínas e receptores localizados na membrana do espermatozoide e a zona pelúcida do ovócito (figura 3). Envolve a fusão da membrana plasmática do espermatozoide com a membrana externa de seu acrossomo; formando, assim, pequenas vesículas, cujo conteúdo de enzimas hidrolíticas, como a hialuronidase e a acrosina, é liberado em direção ao seu exterior, facilitando a penetração da zona pelúcida. A adesão do espermatozoide à zona pelúcida é específica da espécie e depende de glicoproteínas presentes na membrana dos ovócitos maduros; a cabeça do espermatozoide se une com essas glicoproteínas mediante receptores específicos e atravessam em direção oblíqua a zona pelúcida até chegar ao espaço perivitelino. Nos mamíferos, particularmente em roedores e nos humanos, algumas dessas glicoproteínas são conhecidas como ZP1, ZP2 e ZP3. Pensa-se que a união da membrana espermática a esta última é o que desencadeia a reação acrossomal. Posteriormente, as vilosidades do ovócito entram em contato com o espermatozoide e a membrana presente na secreção equatorial da cabeça do espermatozoide, que tem proteínas fusogênicas específicas, une-se a membrana plasmática do ovócito, fusionando-se e permitindo a entrada do núcleo espermático ao citoplasma (figura 4). A capacitação dos espermatozoides é fundamental para o êxito da fertilização, uma vez que apenas os aptos estarão perfeitos e íntegros para que a união e percepção das glicoproteínas presentes nos mesmos possam ocorrer de forma ideal para a penetração deste no ovócito, fertilizá-lo e formar um zigoto. Figura 3: estrutura do espermatozoide. Nota: a membrana é acrossomal e não acrossonal. Elaborado pelo autor. -/- Figura 4: eventos que ocorrem durante a fertilização. A – depois de passar através das células do cumulus, o espermatozoide entra em contato com a zona pelúcida, onde receptores da membrana plasmática reconhecem as proteínas da zona pelúcida; B – é desencadeada, então, a reação acrossomal; C – para que o espermatozoide penetre na zona pelúcida; D – ao atravessar a zona pelúcida e entrar no espaço perivitelino, a cabeça do espermatozoide entra em contato com a membrana vitelina; ambas membranas se fusionam graças ao reconhecimento de proteínas fusogênicas que estão no segmento equatorial. E – ocorre, então, que o núcleo do espermatozoide penetra no citoplasma do ovócito; uma das consequências da fusão da membrana com a cabeça do espermatozoide é a reação cortical, em que os grânulos corticais do ovócito liberam seu conteúdo em direção ao espaço perivitelino, o que resulta na alteração da estrutura da zona pelúcida e da membrana vitelina para bloquear a polispermia. Elaborado pelo autor. • _____CONSEQUÊNCIAS DA PENETRAÇÃO -/- Bloqueio da polispermia -/- A fusão das membranas dos gametas durante a penetração permite a entrada da fosfolipase C zeta (PLCζ) – fator solúvel que provém do espermatozoide – que desencadeia liberação e oscilações de Ca2+ no retículo endoplasmático. Isso, por sua vez, provoca a migração e fusão dos grânulos corticais, com a consequente liberação de enzimas, que mudam tanto a estrutura da zona pelúcida (por exemplo a inativação de ZP3), como a da membrana vitelina. Desse modo, impede-se que outros espermatozoides as penetrem, evitando assim a polispermia (figura 5). -/- Figura 5: os grânulos corticais que encontram-se na periferia do citoplasma, debaixo da superfície da membrana do ovócito, migram e fusionam-se sobre a mesma, liberando seu conteúdo no espaço perivitelino imediatamente depois da penetração do espermatozoide. A – como conse-quência, tanto a membrana vitelina como a zona pelúcida são modificadas, impedindo a entrada de mais espermatozoides, o que evita a polispermia. B – o ovócito retoma, então, sua segunda divisão meiótica, que ocasiona a expulsão do segundo corpúsculo polar, e na formação dos pronúcleos feminino e masculino. C – continuando, os pronúcleos migram, suas membranas se dissolvem e os cromossomos de ambos se condensam e se unem. Completa-se, assim, a singamia e forma-se, então, o zigoto. Elaborado pelo autor baseado nos livros de embriologia e fisiologia da reprodução conforme vida bibliografia. -/- Ativação do ovócito e formação de pronúcleos -/- Na maioria das fêmeas domésticas, com exceção da cadela, o ovócito encontra-se suspenso na metáfase II da segunda meiose no momento da ovulação. A entrada da PLCζ do espermatozoide no citoplasma do ovócito, e a consequente liberação de Ca2+, faz com que o ovócito se ative, terminando a segunda divisão meiótica e expulse o segundo corpo polar. Posteriormente, o material nuclear do ovócito se reorganiza para formar o pronú-cleo feminino. Entretanto, a membrana nuclear do espermatozoide se dissolve, a cromatina descondensa-se, as protaminas são substituídas por histonas, e se forma uma nova membrana nuclear, dando lugar ao pronúcleo masculino. -/- Singamia -/- Uma vez que os pronúcleos feminino e masculino são formados, migram para o centro do ovócito, aproximam-se, suas membranas se dispersam e os cromossomos paternos e maternos se associam, com o qual recupera a condição diploide e dá origem ao zigoto (figura 5). -/- • _____DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO -/- Poucas horas após a fertilização ocorre a primeira divisão do zigoto em duas, depois em 4, 8, 16 e 32 células, denominadas blastômeros. Essas divisões mitóticas são conhecidas como divisões de segmentação ou clivagem (figura 6), uma vez que são realizadas sem aumento do citoplasma, de modo que com cada divisão os blastômeros se tornam menores. A partir das 16 células o embrião se chama mórula, e é visto como uma massa celular compacta. A compactação deve-se a informação de proteínas de ligação entre os blastômeros. O embrião acumula líquido em seu interior, formando uma cavidade denominada blastocele. Esse processo é conhecido como blastulação; o embrião, assim, passa a ser chamado de blastocisto. Nessa etapa é possível diferenciar duas populações de células embrionárias: a massa celular interna, embrioblasto ou botão embrionário (que dará origem ao embrião), e a massa celular externa, células superficiais ou trofoblasto, do qual se originam a maioria das membranas fetais. Ao continuar a multiplicação das células e a acumulação de líquido, o blastocisto aumenta de tamanho, convertendo-se em blastocisto expandido. A zona pelúcida torna-se mais fina e, finalmente, o embrião eclode; isto é, o embrião é liberado da zona pelúcida. -/- • _____FERTILIZAÇÕES ATÍPICAS -/- Polispermia -/- É a penetração de dois ou mais espermatozoides no óvulo. Esta condição é letal nos mamíferos, já que o número cromossômico desse zigoto é maior que 2n, o envelheci-mento do ovócito da porca, como consequência do serviço tardio, favorece a apresentação da polispermia, por isso, é comum ver números de nascimentos de média de 10 a 12 leitões por parição nessa espécie. Nas aves, no entanto, a penetração de mais de um espermatozoide é normal, embora apenas um pronúcleo masculino se formará, fundindo-se com o feminino. -/- Figura 6: etapas do processo de segmentação/clivagem. Fonte: aula de reprodução da professora Domenica Palomaris, UFT. -/- Ginogênese -/- É o desenvolvimento de um embrião a partir de um óvulo normal fecundado por um espermatozoide, mas sem a fusão dos cromossomos masculinos com os da fêmea. A função do espermatozoide, nesse caso, é a de ativação do ovócito para que este inicie seu desenvolvimento, mas não há fusão com o núcleo do espermatozoide. Ocorre em plantas, em nematódeos e em algumas espécies de peixes, por exemplo a Poecilia formosa, espécie em que os ovócitos das fêmeas são ativados por machos de outra espécie relacio-nada. -/- Partenogênese -/- Consiste no desenvolvimento do embrião sem a participação do espermatozoide. Ocorre em alguns insetos, o zangão, por exemplo, é partenogenético. Também pode apresentar-se em perus, cujos embriões são machos e, geralmente, morrem antes da eclosão. -/- • _____GÊMEOS -/- Existem dois tipos de gêmeos: idênticos ou monozigóticos e os não idênticos ou dizigóticos. -/- Idênticos ou monozigóticos -/- Originam-se do mesmo zigoto, sendo assim, possuem o mesmo genótipo e um fenótipo similar e, portanto, são do mesmo sexo. Em laboratório é possível gerá-los ao seccionar uma mórula em duas ou mais partes, por meio de um micromanipulador. Uma vez que possuem o mesmo genótipo, os produtos resultantes são clones. -/- Não idênticos ou dizigóticos -/- Provêm da fertilização de dois óvulos distintos por espermatozoides diferentes. Possuem, portanto, genótipos e fenótipos diferentes, e podem ser de sexo diferente. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ALBERTS, Bruce et al. Biologia molecular da célula. Artmed Editora, 2010. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, Roger Valentine. Reproduction in Mammals, Book I: Germ Cells and Fertilization. 1982. BEARDEN, Henry Joe et al. Reproducción animal aplicada. México: Manual Moderno, 1982. BOSCH, P.; WRIGHT JR, R. W. The oviductal sperm reservoir in domestic mammals. Archivos de medicina veterinaria, v. 37, n. 2, p. 95-105, 2005. CAPALLEJAS, Roberto Brito; RODRÍGUEZ, Lourdes Tagle. Fisiología de la reproducción animal: con elementos de biotecnología. Editorial Félix Varela, 2010. 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Fale sobre a eficiência do transporte do gameta no trato genital da fêmea e sobre a retenção de ovócitos pela égua. -/- 4. Defina as células do cumulus e explique seu papel sobre o ovócito. -/- 5. Quais as estruturas que compõem o ovócito? Qual a função de cada uma? -/- 6. Todos os ovócitos das fêmeas domésticas são iguais? Justifique. -/- 7. Disserte sobre o papel dos hormônios e das secreções sobre o transporte do ovócito no trato genital da fêmea. -/- 8. Disserte sobre o transporte do espermatozoide. Por que há transporte rápido e lento dos espermatozoides? -/- 9. Fale sobre o local de deposição do sêmen nas espécies domésticas e como esse influen-cia na eficiência da reprodução. -/- 10. Por que a vida média do espermatozoide canino é maior que as outras espécies? -/- 11. Quais as mudanças que os espermatozoides precisam sofrer para conseguir êxito na fertilização e por quê? -/- 12. Defina fase de transporte rápido, fase sustentada e hipermotilidade. Qual a importân-cia de cada um? -/- 13. Como ocorre a reação acrossômica? -/- 14. O que é polispermia e como ocorre seu bloqueio? 15. Como ocorre a ativação do ovócito e como se formam os pronúcleos? -/- 16. O que é e qual a importância da singamia? -/- 17. Disserte sobre as divisões de segmentação e qual a importância destas para o êxito da reprodução. -/- 18. Defina e diferencia mórula e blastocisto. -/- 19. Defina e diferencie ginogênese e partenogênese. -/- 20. Qual o papel endócrino e quais hormônios e enzimas atuam sobre o transporte de gametas, sobre a fertilização e sobre a segmentação? (shrink)

Niels Jørgen Cappelørn, Alastair Hannay, Bruce H Kirmmse, David D Possen, Joel D S Rasmussen, and Vanessa Rumble working with the Princeton University Press and the Søren Kierkegaard Research Center at the University of Copenhagen have produced this huge work with facsimiles etc. The review comments on Kierkegaard's shrewd observations which are applicable today in the New Media World of information skews in a COVID 19 world. Further; Kierkegaard's attack against mediocrity is commented on. This review finds Kierkegaard on (...) St Augustine of Hippo as immature. It is another thing that Kierkegaard's observations and this reviewer's extrapolations from them are not yet part of the New Media Studies's mostly platitude-filled webinars. How long will we go on about Marshall McLuhan? At least let us now learn from that most sharp of ironists: that the Press will be the Press and its mostly about optics. One wonders still how, Kierkegaard misread so much Augustine? Well, no man is an island and Kierkegaard tried to be an anonymous Christian. An impossibility. (shrink)

As philosophical and scientific arguments for free will skepticism continue to gain traction, we are likely to see a fundamental shift in the way people think about free will and moral responsibility. Such shifts raise important practical and existential concerns: What if we came to disbelieve in free will? What would this mean for our interpersonal relationships, society, morality, meaning, and the law? What would it do to our standing as human beings? Would it cause nihilism and despair as some (...) maintain or would it rather have a humanizing effect on our practices and policies, freeing us from the negative effects of belief in free will? In this chapter we consider the practical implications of free will skepticism and argue that life without free will and basic desert moral responsibility would not be as destructive as many people believe. We argue that prospects of finding meaning in life or of sustaining good interpersonal relationships, for example, would not be threatened. On treatment of criminals, we argue that although retributivism and severe punishment, such as the death penalty, would be ruled out, preventive detention and rehabilitation programs would still be justified. While we will touch on all these issues below, our focus will be primarily on this last issue. -/- We begin in section I by considering two different routes to free will skepticism. The first denies the causal efficacy of the types of willing required for free will and receives its contemporary impetus from pioneering work in neuroscience by Benjamin Libet, Daniel Wegner, and John-Dylan Haynes. The second, which is more common in the philosophical literature, does not deny the causal efficacy of the will but instead claims that whether this causal efficacy is deterministic or indeterministic, it does not achieve the level of control to count as free will by the standards of the historical debate. We argue that while there are compelling objections to the first route—e.g., Al Mele (2009), Eddy Nahmias (2002, 2011), and Neil Levy (2005)—the second route to free will skepticism remains intact. In section II we argue that free will skepticism allows for a workable morality, and, rather than negatively impacting our personal relationships and meaning in life, may well improve our well-being and our relationships to others since it would tend to eradicate an often destructive form of moral anger. In section III we argue that free will skepticism allows for adequate ways of responding to criminal behavior—in particular, incapacitation, rehabilitation, and alternation of relevant social conditions—and that these methods are both morally justified and sufficient for good social policy. We present and defend our own preferred model for dealing with dangerous criminals, an incapacitation account built on the right to self-protection analogous to the justification for quarantine (see Pereboom 2001, 2013, 2014a; Caruso 2016a), and we respond to recent objections to it by Michael Corrado and John Lemos. (shrink)

In response to historical challenges, advocates of a sophisticated variant of scientific realism emphasize that theoretical systems can be divided into numerous constituents. Setting aside any epistemic commitment to the systems themselves, they maintain that we can justifiably believe those specific constituents that are deployed in key successful predictions. Stathis Psillos articulates an explicit criterion for discerning exactly which theoretical constituents qualify. I critique Psillos's criterion in detail. I then test the more general deployment realist intuition against a set of (...) well-known historical cases, whose significance has, I contend, been overlooked. I conclude that this sophisticated form of realism remains threatened by the historical argument that prompted it. A criterion for scientific realism Assessing the criterion A return to the crucial insight: responsibility A few case studies Assessing deployment realism. (shrink)

Causation is one of philosophy's most venerable and thoroughly-analyzed concepts. However, the study of how ordinary people make causal judgments is a much more recent addition to the philosophical arsenal. One of the most prominent views of causal explanation, especially in the realm of harmful or potentially harmful behavior, is that unusual or counternormative events are accorded privileged status in ordinary causal explanations. This is a fundamental assumption in psychological theories of counterfactual reasoning, and has been transported to philosophy by (...) Hitchcock and Knobe (2009). A different view--the basis of the culpable control model of blame (CCM)--is that primary causal status is accorded to behaviors that arouse negative evaluative reactions, including behaviors that stem from nefarious motives, negligence or recklessness, a faulty character, or behaviors that lead to harmful or potentially harmful consequences. This paper describes four empirical studies that show consistent support for the CCM. (shrink)

Efforts to bridge emotion theory with neurobiology can be facilitated by dynamic systems (DS) modeling. DS principles stipulate higher-order wholes emerging from lower-order constituents through bidirectional causal processes cognition relations. I then present a psychological model based on this reconceptualization, identifying trigger, self-amplification, and self-stabilization phases of emotion-appraisal states, leading to consolidating traits. The article goes on to describe neural structures and functions involved in appraisal and emotion, as well as DS mechanisms of integration by which they interact. These mechanisms (...) include nested feedback interactions, global effects of neuromodulation, vertical integration, action-monitoring, and synaptic plasticity, and they are modeled in terms of both functional integration and temporal synchronization. I end by elaborating the psychological model of emotion–appraisal states with reference to neural processes. (shrink)

The use of the symbol ∨for disjunction in formal logic is ubiquitous. Where did it come from? The paper details the evolution of the symbol ∨ in its historical and logical context. Some sources say that disjunction in its use as connecting propositions or formulas was introduced by Peano; others suggest that it originated as an abbreviation of the Latin word for “or,” vel. We show that the origin of the symbol ∨ for disjunction can be traced to Whitehead and (...) Russell’s pre-Principia work in formal logic. Because of Principia’s influence, its notation was widely adopted by philosophers working in logic (the logical empiricists in the 1920s and 1930s, especially Carnap and early Quine). Hilbert’s adoption of ∨ in his Grundzüge der theoretischen Logik guaranteed its widespread use by mathematical logicians. The origins of other logical symbols are also discussed. (shrink)

Scientific realists have claimed that the posit that our theories are (approximately) true provides the best or the only explanation for their success . In response, I revive two non-realists explanations. I show that realists, in discarding them, have either misconstrued the phenomena to be explained or mischaracterized the relationship between these explanations and their own. I contend nonetheless that these non-realist competitors, as well as their realist counterparts, should be rejected; for none of them succeed in explaining a significant (...) list of successes. I propose a related non-realist explanation of success that appears to be the most suitable among those considered. (shrink)

Psychiatry has witnessed a new wave of approaches to clinical phenotyping and the study of psychopathology, including the National Institute of Mental Health’s Research Domain Criteria, clinical staging, network approaches, the Hierarchical Taxonomy of Psychopathology, and the general psychopathology factor, as well as a revival of interest in phenomenological psychopathology. The question naturally emerges as to what the relationship between these new approaches is – are they mutually exclusive, competing approaches, or can they be integrated in some way and used (...) to enrich each other? In this opinion piece, we propose a possible integration between clinical staging and phenomenological psychopathology. Domains identified in phenomenological psychopathology, such as selfhood, embodiment, affectivity, etc., can be overlaid on clinical stages in order to enrich and deepen the phenotypes captured in clinical staging (‘high resolution’ clinical phenotypes). This approach may be useful both ideographically and nomothetically, in that it could complement diagnosis, enrich clinical formulation, and inform treatment of individual patients, as well as help guide aetiological, prediction, and treatment research. The overlaying of phenomenological domains on clinical stages may require that these domains are reformulated in dimensional rather than categorial terms. This integrative project requires assessment tools, some of which are already available, that are sensitive and thorough enough to pick up on the range of relevant psychopathology. The proposed approach offers opportunities for mutual enrichment: clinical staging may be enriched by introducing greater depth to phenotypes; phenomenological psychopathology may be enriched by introducing stages of severity and disorder progression to phenomenological analysis. (shrink)

The evolution of the human mind through natural selection mandates that our conscious experiences are causally potent in order to leave a tangible impact upon the surrounding physical world. Any attempt to construct a functional theory of the conscious mind within the framework of classical physics, however, inevitably leads to causally impotent conscious experiences in direct contradiction to evolution theory. Here, we derive several rigorous theorems that identify the origin of the latter impasse in the mathematical properties of ordinary differential (...) equations employed in combination with the alleged functional production of the mind by the brain. Then, we demonstrate that a mind--brain theory consistent with causally potent conscious experiences is provided by modern quantum physics, in which the unobservable conscious mind is reductively identified with the quantum state of the brain and the observable brain is constructed by the physical measurement of quantum brain observables. The resulting quantum stochastic dynamics obtained from sequential quantum measurements of the brain is governed by stochastic differential equations, which permit genuine free will exercised through sequential conscious choices of future courses of action. Thus, quantum reductionism provides a solid theoretical foundation for the causal potency of consciousness, free will and cultural transmission. (shrink)

In this paper, I want to focus not on the problems that I believe may threaten Kant’s account of the highest good, but instead on those that I believe threaten the majority of the interpretive reconstructions attempted by commentators and thus prevent the emergence of a consensus in the near future. My goal is to set forth exactly four problems to which I believe any successful interpretation or reconstruction of Kant’s account of the highest good will have to provide substantive (...) solutions and, in doing so, either break new theoretical ground or at least provide a more comprehensive methodology for sorting through the texts. (shrink)

The human mind is constituted by inner, subjective, private, first-person conscious experiences that cannot be measured with physical devices or observed from an external, objective, public, third-person perspective. The qualitative, phenomenal nature of conscious experiences also cannot be communicated to others in the form of a message composed of classical bits of information. Because in a classical world everything physical is observable and communicable, it is a daunting task to explain how an empirically unobservable, incommunicable consciousness could have any physical (...) substrates such as neurons composed of biochemical molecules, water, and electrolytes. The challenges encountered by classical physics are exemplified by a number of thought experiments including the inverted qualia argument, the private language argument, the beetle in the box argument and the knowledge argument. These thought experiments, however, do not imply that our consciousness is nonphysical and our introspective conscious testimonies are untrustworthy. The principles of classical physics have been superseded by modern quantum physics, which contains two fundamentally different kinds of physical objects: unobservable quantum state vectors, which define what physically exists, and quantum operators (observables), which define what can physically be observed. Identifying consciousness with the unobservable quantum information contained by quantum physical brain states allows for application of quantum information theorems to resolve possible paradoxes created by the inner privacy of conscious experiences, and explains how the observable brain is constructed by accessible bits of classical information that are bound by Holevo's theorem and extracted from the physically existing quantum brain upon measurement with physical devices. (shrink)

Capacity of conscious agents to perform genuine choices among future alternatives is a prerequisite for moral responsibility. Determinism that pervades classical physics, however, forbids free will, undermines the foundations of ethics, and precludes meaningful quantification of personal biases. To resolve that impasse, we utilize the characteristic indeterminism of quantum physics and derive a quantitative measure for the amount of free will manifested by the brain cortical network. The interaction between the central nervous system and the surrounding environment is shown to (...) perform a quantum measurement upon the neural constituents, which actualize a single measurement outcome selected from the resulting quantum probability distribution. Inherent biases in the quantum propensities for alternative physical outcomes provide varying amounts of free will, which can be quantified with the expected information gain from learning the actual course of action chosen by the nervous system. For example, neuronal electric spikes evoke deterministic synaptic vesicle release in the synapses of sensory or somatomotor pathways, with no free will manifested. In cortical synapses, however, vesicle release is triggered indeterministically with probability of 0.35 per spike. This grants the brain cortex, with its over 100 trillion synapses, an amount of free will exceeding 96 terabytes per second. Although reliable deterministic transmission of sensory or somatomotor information ensures robust adaptation of animals to their physical environment, unpredictability of behavioral responses initiated by decisions made by the brain cortex is evolutionary advantageous for avoiding predators. Thus, free will may have a survival value and could be optimized through natural selection. (shrink)

The brain is composed of electrically excitable neuronal networks regulated by the activity of voltage-gated ion channels. Further portraying the molecular composition of the brain, however, will not reveal anything remotely reminiscent of a feeling, a sensation or a conscious experience. In classical physics, addressing the mind–brain problem is a formidable task because no physical mechanism is able to explain how the brain generates the unobservable, inner psychological world of conscious experiences and how in turn those conscious experiences steer the (...) underlying brain processes toward desired behavior. Yet, this setback does not establish that consciousness is non-physical. Modern quantum physics affirms the interplay between two types of physical entities in Hilbert space: unobservable quantum states, which are vectors describing what exists in the physical world, and quantum observables, which are operators describing what can be observed in quantum measurements. Quantum no-go theorems further provide a framework for studying quantum brain dynamics, which has to be governed by a physically admissible Hamiltonian. Comprising consciousness of unobservable quantum information integrated in quantum brain states explains the origin of the inner privacy of conscious experiences and revisits the dynamic timescale of conscious processes to picosecond conformational transitions of neural biomolecules. The observable brain is then an objective construction created from classical bits of information, which are bound by Holevo’s theorem, and obtained through the measurement of quantum brain observables. Thus, quantum information theory clarifies the distinction between the unobservable mind and the observable brain, and supports a solid physical foundation for consciousness research. (shrink)

This paper traces the philosophical concept of life prior to Kant and uses this to contextualize his account of aesthetic judgment as a form of life. It argues on this basis that, according to Kant, the form that taste claims for itself, as explicated in its four moments, results in a demand being placed on the transcendental philosopher to admit the idea of an ultimate subjective basis of all cognitive activities in human beings, that is, a shared principle and form (...) of cognititive life htat is uniquely human. (shrink)

According to many philosophers, psychological explanation canlegitimately be given in terms of belief and desire, but not in termsof knowledge. To explain why someone does what they do (so the common wisdom holds) you can appeal to what they think or what they want, but not what they know. Timothy Williamson has recently argued against this view. Knowledge, Williamson insists, plays an essential role in ordinary psychological explanation.Williamson's argument works on two fronts.First, he argues against the claim that, unlike knowledge, (...) belief is``composite'' (representable as a conjunction of a narrow and a broadcondition). Belief's failure to be composite, Williamson thinks, undermines the usual motivations for psychological explanation in terms of belief rather than knowledge.Unfortunately, we claim, the motivations Williamson argues against donot depend on the claim that belief is composite, so what he saysleaves the case for a psychology of belief unscathed.Second, Williamson argues that knowledge can sometimes provide abetter explanation of action than belief can.We argue that, in the cases considered, explanations that cite beliefs(but not knowledge) are no less successful than explanations that citeknowledge. Thus, we conclude that Williamson's arguments fail both coming andgoing: they fail to undermine a psychology of belief, and they fail tomotivate a psychology of knowledge. (shrink)

Interactive theorem provers might seem particularly impractical in the history of philosophy. Journal articles in this discipline are generally not formalized. Interactive theorem provers involve a learning curve for which the payoffs might seem minimal. In this article I argue that interactive theorem provers have already demonstrated their potential as a useful tool for historians of philosophy; I do this by highlighting examples of work where this has already been done. Further, I argue that interactive theorem provers can continue to (...) be useful tools for historians of philosophy in the future; this claim is defended through a more conceptual analysis of what historians of philosophy do that identifies argument reconstruction as a core activity of such practitioners. It is then shown that interactive theorem provers can assist in this core practice by a description of what interactive theorem provers are and can do. If this is right, then computer verification for historians of philosophy is in the offing. (shrink)

In this paper I argue that internalistic foundationalist theories of the justification of memory belief are inadequate. Taking a discussion of John Pollock as a starting point, I argue against any theory that requires a memory belief to be based on a phenomenal state in order to be justified. I then consider another version of internalistic foundationalism and claim that it, too, is open to important objections. Finally, I note that both varieties of foundationalism fail to account for the epistemic (...) status of our justified nonoccurrent beliefs, and hence are drastically incomplete. (shrink)

Philosophers and theologians acknowledge that "fideism" is difficult to define but rarely agree on what the best characterization of the term is. In this article, I investigate the history of use of "fideism" to explore why its meaning has been so contested and thus why it has not always been helpful for resolving philosophical problems. I trace the use of the term from its origins in French theology to its current uses in philosophy and theology, concluding that "fideism" is helpful (...) in resolving philosophical problems only when philosophers scrupulously acknowledge the tradition of use that informs their understanding of the word. (shrink)

This paper offers a general characterization of underdetermination and gives a prima facie case for the underdetermination of the topology of the universe. A survey of several philosophical approaches to the problem fails to resolve the issue: the case involves the possibility of massive reduplication, but Strawson on massive reduplication provides no help here; it is not obvious that any of the rival theories are to be preferred on grounds of simplicity; and the usual talk of empirically equivalent theories misses (...) the point entirely. (If the choice is underdetermined, then the theories are not empirically equivalent!) Yet the thought experiment is analogous to a live scientific possibility, and actual astronomy faces underdetermination of this kind. This paper concludes by suggesting how the matter can be resolved, either by localizing the underdetermination or by defeating it entirely. Introduction A brief preliminary Around the universe in 80 days Some attempts at resolving the problem 4.1 Indexicality 4.2 Simplicity 4.3 Empirical equivalence 4.4 Is this just a philosophers' fantasy? Move along... ...nothing to see here 6.1 Rules of repetition 6.2 Some possible replies Conclusion. (shrink)

The study determined the problem-solving performance and skills of prospective elementary teachers (PETs) in the Northern Philippines. Specifically, it defined the PETs’ level of problem-solving performance in number sense, measurement, geometry, algebra, and probability; significant predictors of their problem-solving performance in terms of sex, socio-economic status, parents’ educational attainment, high school graduated from and subject preference; and their problem-solving skills. The PETs’ problem-solving performance was determined by a problem set consisting of word problems with number sense, measurement, geometry, algebra, and (...) probability. A mixed-method research design was employed. Senior PETs purposively served as a sample where they mostly preferred to teach other subjects than mathematics. PETs who preferred math performed satisfactorily, while prospective teachers who opted for other subjects performed unsatisfactorily. The PETs’ unsatisfactory output indicates the need for remediation to advance the mathematical material skills and enrich the problem-solving abilities of these primary schools' potential teachers. Besides, results showed that subject preference strongly affected and predicted the problem-solving success of the PETs. PETs who preferred to teach mathematics performed significantly better than their counterparts; hence, mathematics as a field of specialization in the Bachelor of Elementary Education program may be considered by teacher education institutions. Further, most PETs displayed lack of problem-solving skills; thus, a Problem-Solving course is recommended for them. (shrink)

If two theory formulations are merely different expressions of the same theory, then any problem of choosing between them cannot be due to the underdetermination of theories by data. So one might suspect that we need to be able to tell distinct theories from mere alternate formulations before we can say anything substantive about underdetermination, that we need to solve the problem of identical rivals before addressing the problem of underdetermination. Here I consider two possible solutions: Quine proposes that we (...) call two theories identical if they are equivalent under a reconstrual of predicates, but this would mishandle important cases. Another proposal is to defer to the particular judgements of actual scientists. Consideration of an historical episodethe alleged equivalence of wave and matrix mechanicsshows that this second proposal also fails. Nevertheless, I suggest, the original suspicion is wrong; there are ways to enquire into underdetermination without having solved the problem of identical rivals. (shrink)

The natural evolution of consciousness in different animal species mandates that conscious experiences are causally potent in order to confer any advantage in the struggle for survival. Any endeavor to construct a physical theory of consciousness based on emergence within the framework of classical physics, however, leads to causally impotent conscious experiences in direct contradiction to evolutionary theory since epiphenomenal consciousness cannot evolve through natural selection. Here, we review recent theoretical advances in describing sentience and free will as fundamental aspects (...) of reality granted by quantum physical laws. Modern quantum information theory considers quantum states as a physical resource that endows quantum systems with the capacity to perform physical tasks that are classically impossible. Reductive identification of conscious experiences with the quantum information comprised in quantum brain states allows for causally potent consciousness that is capable of performing genuine choices for future courses of physical action. The consequent evolution of brain cortical networks contributes to increased computational power, memory capacity, and cognitive intelligence of the living organisms. (shrink)

In his 1918 logical atomism lectures, Russell argued that there are no molecular facts. But he posed a problem for anyone wanting to avoid molecular facts: we need truth-makers for generalizations of molecular formulas, but such truth-makers seem to be both unavoidable and to have an abominably molecular character. Call this the problem of generalized molecular formulas. I clarify the problem here by distinguishing two kinds of generalized molecular formula: incompletely generalized molecular formulas and completely generalized molecular formulas. I next (...) argue that, if empty worlds are logically possible, then the model-theoretic and truth-functional considerations that are usually given address the problem posed by the first kind of formula, but not the problem posed by the second kind. I then show that Russell’s commitments in 1918 provide an answer to the problem of completely generalized molecular formulas: some truth-makers will be non-atomic facts that have no constituents. This shows that the neo-logical atomist goal of defending the principle of atomicity—the principle that only atomic facts are truth-makers—is not realizable. (shrink)

There are two ways that we might respond to the underdetermination of theory by data. One response, which we can call the agnostic response, is to suspend judgment: "Where scientific standards cannot guide us, we should believe nothing". Another response, which we can call the fideist response, is to believe whatever we would like to believe: "If science cannot speak to the question, then we may believe anything without science ever contradicting us". C.S. Peirce recognized these options and suggested evading (...) the dilemma. It is a Logical Maxim, he suggests, that there could be no genuine underdetermination. This is no longer a viable option in the wake of developments in modern physics, so we must face the dilemma head on. The agnostic and fideist responses to underdetermination represent fundamentally different epistemic viewpoints. Nevertheless, the choice between them is not an unresolvable struggle between incommensurable worldviews. There are legitimate considerations tugging in each direction. Given the balance of these considerations, there should be a modest presumption of agnosticism. This may conflict with Peirce's Logical Maxim, but it preserves all that we can preserve of the Peircean motivation. (shrink)

In this chapter, I demonstrate the several fundamental and original aspects of Bamgarten's concpetion of metaphyics that have been overlooked or at least insufficiently investigated. Baumgarten departs from his predecessors, and from many of his contemporaries, by regarding metaphysics as a uniquely human science whose essential purpose is to provide the best instruments for knowing and realising perfection in human life, given that we are subject to essential limitations. This instrumental view of metaphysics leads him to develop seveal Leibnizian ideas (...) regarding perfection and the best possible world into highly articulated metaphysical doctrines that are able to serve as universal guiding principles for all other sciences. In the final part of the chapter, I illustrate three ways in which metaphysics plays this role through an examination of the foundations of Baumgarten's own practical philosophy. (shrink)

Laws of nature seem to take two forms. Fundamental physics discovers laws that hold without exception, ‘strict laws’, as they are sometimes called; even if some laws of fundamental physics are irreducibly probabilistic, the probabilistic relation is thought not to waver. In the nonfundamental, or special, sciences, matters differ. Laws of such sciences as psychology and economics hold only ceteris paribus – that is, when other things are equal. Sometimes events accord with these ceteris paribus laws (c.p. laws, hereafter), but (...) sometimes the laws are not manifest, as if they have somehow been placed in abeyance: the regular relation indicative of natural law can fail in circumstances where an analogous outcome would effectively refute the assertion of strict law. Many authors have questioned the supposed distinction between strict laws and c.p. laws. The brief against it comprises various considerations: from the complaint that c.p. clauses are void of meaning to the claim that, although understood well enough, they should appear in all law-statements. These two concerns, among others, are addressed in due course, but first, I venture a positive proposal. I contend that there is an important contrast between strict laws and c.p. laws, one that rests on an independent distinction between combinatorial and noncombinatorial nomic principles.2 Instantiations of certain properties, e.g., mass and charge, nomically produce individual forces, or more generally, causal influences,3 in accordance with noncombinatorial.. (shrink)

Initial responses to questionnaires used to assess participants' understanding of informed consent for malaria vaccine trials conducted in the United States and Mali were tallied. Total scores were analyzed by age, sex, literacy (if known), and location. Ninety-two percent (92%) of answers by United States participants and 85% of answers by Malian participants were correct. Questions more likely to be answered incorrectly in Mali related to risk, and to the type of vaccine. For adult participants, independent predictors of higher scores (...) were younger age and female sex in the United States, and male sex in Mali. Scores in the United States were higher than in Mali (P = 0.005). Despite this difference participants at both sites were well informed overall. Although interpretation must be qualified because questionnaires were not intended as research tools and were not standardized among sites, these results do not support concerns about systematic low understanding among research participants in developing versus developed countries. (shrink)

The electric activities of cortical pyramidal neurons are supported by structurally stable, morphologically complex axo-dendritic trees. Anatomical differences between axons and dendrites in regard to their length or caliber reflect the underlying functional specializations, for input or output of neural information, respectively. For a proper assessment of the computational capacity of pyramidal neurons, we have analyzed an extensive dataset of three-dimensional digital reconstructions from the NeuroMorphoOrg database, and quantified basic dendritic or axonal morphometric measures in different regions and layers of (...) the mouse, rat or human cerebral cortex. Physical estimates of the total number and type of ions involved in neuronal electric spiking based on the obtained morphometric data, combined with energetics of neurotransmitter release and signaling fueled by glucose consumed by the active brain, support highly efficient cerebral computation performed at the thermodynamically allowed Landauer limit for implementation of irreversible logical operations. Individual proton tunneling events in voltage-sensing S4 protein alpha-helices of Na+, K+ or Ca2+ ion channels are ideally suited to serve as single Landauer elementary logical operations that are then amplified by selective ionic currents traversing the open channel pores. This miniaturization of computational gating allows the execution of over 1.2 zetta logical operations per second in the human cerebral cortex without combusting the brain by the released heat. (shrink)

Biological order provided by α-helical secondary protein structures is an important resource exploitable by living organisms for increasing the efficiency of energy transport. In particular, self-trapping of amide I energy quanta by the induced phonon deformation of the hydrogen-bonded lattice of peptide groups is capable of generating either pinned or moving solitary waves following the Davydov quasiparticle/soliton model. The effect of applied in-phase Gaussian pulses of amide I energy, however, was found to be strongly dependent on the site of application. (...) Moving solitons were only launched when the amide I energy was applied at one of the α-helix ends, whereas pinned solitons were produced in the α-helix interior. In this paper, we describe a general mechanism that launches moving solitons in the interior of the α-helix through phase-modulated Gaussian pulses of amide I energy. We also compare the predicted soliton velocity based on effective soliton mass and the observed soliton velocity in computer simulations for different parameter values of the isotropy of the exciton-phonon interaction. The presented results demonstrate the capacity for explicit control of soliton velocity in protein α-helices, and further support the plausibility of gradual optimization of quantum dynamics for achieving specialized protein functions through natural selection. (shrink)

The essential biological processes that sustain life are catalyzed by protein nano-engines, which maintain living systems in far-from-equilibrium ordered states. To investigate energetic processes in proteins, we have analyzed the system of generalized Davydov equations that govern the quantum dynamics of multiple amide I exciton quanta propagating along the hydrogen-bonded peptide groups in α-helices. Computational simulations have confirmed the generation of moving Davydov solitons by applied pulses of amide I energy for protein α-helices of varying length. The stability and mobility (...) of these solitons depended on the uniformity of dipole-dipole coupling between amide I oscillators, and the isotropy of the exciton-phonon interaction. Davydov solitons were also able to quantum tunnel through massive barriers, or to quantum interfere at collision sites. The results presented here support a nontrivial role of quantum effects in biological systems that lies beyond the mechanistic support of covalent bonds as binding agents of macromolecular structures. Quantum tunneling and interference of Davydov solitons provide catalytically active macromolecular protein complexes with a physical mechanism allowing highly efficient transport, delivery, and utilization of free energy, besides the evolutionary mandate of biological order that supports the existence of such genuine quantum phenomena, and may indeed demarcate the quantum boundaries of life. (shrink)

I begin by distinguishing four different versions of the argument from evil that start from four different moral premises that in various ways link the existence of God to the absence of suffering. The version of the argument from evil that I defend starts from the premise that if God exists, he would not allow excessive, unnecessary suffering. The argument continues by denying the consequent of this conditional to conclude that God does not exist. I defend the argument against Skeptical (...) Theists who say we are in no position to judge that there is excessive, unnecessary suffering by arguing that this defense has absurd consequences. It allows Young Earthers to construct a parallel argument that concludes that we are in no position to judge that God did not create the earth recently. In the last section I consider whether theists can turn the argument from evil on its head by arguing that God exists. I first criticize Alvin Plantinga’s theory of warrant that one might try to use to argue for God’s existence. I then criticize Richard Swinburne’s Bayesian argument to the same conclusion. I conclude that my version of the argument from evil is a strong argument against the existence of God and that several important responses to it do not defeat it. (shrink)

Background theories in science are used both to prove and to disprove that theory choice is underdetermined by data. The alleged proof appeals to the fact that experiments to decide between theories typically require auxiliary assumptions from other theories. If this generates a kind of underdetermination, it shows that standards of scientific inference are fallible and must be appropriately contextualized. The alleged disproof appeals to the possibility of suitable background theories to show that no theory choice can be timelessly or (...) noncontextually underdetermined: Foreground theories might be distinguished against different backgrounds. Philosophers have often replied to such a disproof by focussing their attention not on theories but on Total Sciences. If empirically equivalent Total Sciences were at stake, then there would be no background against which they could be differentiated. I offer several reasons to think that Total Science is a philosophers' fiction. No respectable underdetermination can be based on it. (shrink)

During the last two decades the role of quantitative genetics in evolutionary theory has expanded considerably. Quantitative genetic-based models addressing long term phenotypic evolution, evolution in multiple environments (phenotypic plasticity) and evolution of ontogenies (developmental trajectories) have been proposed. Yet, the mathematical foundations of quantitative genetics were laid with a very different set of problems in mind (mostly the prediction of short term responses to artificial selection), and at a time in which any details of the genetic machinery were virtually (...) unknown. In this paper we discuss what a model is in population biology, and what kind of model we need in order to address the complexities of phenotypic evolution. We review the assumptions of quantitative genetics and its most recent accomplishments, together with the limitations that such assumptions impose on the modelling of some aspects of phenotypic evolution. We also discuss three alternative appr oaches to the theoretical description of evolutionary trajectories (nonlinear dynamics, complexity theory and optimization theory), and their respective advantages and limitations. We conclude by calling for a new theoretical synthesis, including quantitative genetics and not necessarily limited to the other approaches here discussed. (shrink)

Philosophers of language have drawn on metamathematical results in varied ways. Extensionalist philosophers have been particularly impressed with two, not unrelated, facts: the existence, due to Frege/Tarski, of a certain sort of semantics, and the seeming absence of intensional contexts from mathematical discourse. The philosophical import of these facts is at best murky. Extensionalists will emphasize the success and clarity of the model theoretic semantics; others will emphasize the relative poverty of the mathematical idiom; still others will question the aptness (...) of the standard extensional semantics for mathematics. In this paper I investigate some implications of the Gödel Second Incompleteness Theorem for these positions. I argue that the realm of mathematics, proof theory in particular, has been a breeding ground for intensionality and that satisfactory intensional semantic theories are implicit in certain rigorous technical accounts. (shrink)

Monists, pluralists, and particularists disagree about the structure of the best explanation of the rightness (wrongness) of actions. In this paper I argue that the availability of good moral advice gives us reason to prefer particularist theories and pluralist theories to monist theories. First, I identify two distinct roles of moral theorizing—explaining the rightness (wrongness) of actions, and providing moral advice—and I explain how these two roles are related. Next, I explain what monists, pluralists, and particularists disagree about. Finally, I (...) argue that particularists and pluralists are better situated than monists to explain why it is a good idea to think before we act, and that this gives us reason to favor particularism and pluralism over monism. (shrink)

We present an original emergent individuals view of human persons, on which persons are substantial biological unities that exemplify metaphysically emergent mental states. We argue that this view allows for a coherent model of identity-preserving resurrection from the dead consistent with orthodox Christian doctrine, one that improves upon alternatives accounts recently proposed by a number of authors. Our model is a variant of the “falling elevator” model advanced by Dean Zimmerman that, unlike Zimmerman’s, does not require a closest continuer account (...) of personal identity. We end by raising some remaining theological concerns. (shrink)

James Sterba has constructed a powerful argument for there being a conflict between the presence of evil in the world and the existence of God. I contend that Sterba’s argument depends on a crucial assumption, namely, that God has an obligation to act according to the principle of meticulous providence. I suggest that two of his analogies confirm his dependence on this requirement. Of course, his argument does not rest on either of these analogies, but they are illustrative of the (...) role that meticulous providence plays in his argument. I then investigate the ethical principles Sterba invokes in his use of meticulous providence and suggest that not only do we often not predicate goodness of human persons based on these principles of obligation, but that these principles are much too stringent to function to determine moral obligations and moral goodness. From there, I contend that to think that God has a similar obligation regarding meticulous providence in order to be good encounters several serious problems, especially with respect to the soul-building Sterba wants to preserve. I conclude by considering Sterba’s reply in terms of a limited application of meticulous providence. (shrink)

A substantial proportion of human embryos spontaneously abort soon after conception, and ethicists have argued this is problematic for the pro-life view that a human embryo has the same moral status as an adult from conception. Firstly, if human embryos are our moral equals, this entails spontaneous abortion is one of humanity’s most important problems, and it is claimed this is absurd, and a reductio of the moral status claim. Secondly, it is claimed that pro-life advocates do not act as (...) if spontaneous abortion is important, implying they are failing to fulfill their moral obligations. We report that the primary cause of spontaneous abortion is chromosomal defects, which are currently unpreventable, and show that as the other major cause of prenatal death is induced abortion, pro-life advocates can legitimately continue efforts to oppose it. We also defend the relevance of the killing and letting die distinction, which provides further justification for pro-life priorities. (shrink)

The alleged conflict between religion and science most pointedly focuses on what it is to be human. Western philosophical thought regarding this has progressed through three broad stages: mind/body dualism, Neo-Darwinism, and most recently strong artificial intelligence (AI). I trace these views with respect to their relation to Christian views of humans, suggesting that while the first two might be compatible with Christian thought, strong AI presents serious challenges to a Christian understanding of personhood, including our freedom to choose, moral (...) choice itself, self-consciousness, and the relevance of God to our beginning, being, and ending. (shrink)

This paper defends the Principle of Sufficient Reason, taking Baumgarten as its guide. The primary aim is not to vindicate the principle, but rather to explore the kinds of resources Baumgarten originally thought sufficient to justify the PSR against its early opponents. The paper also considers Baumgarten’s possible responses to Kant’s pre-Critical objections to the proof of the PSR. The paper finds that Baumgarten possesses reasonable responses to all these objections. While the paper notes that in the absence of a (...) response to Kant’s Critical discussion of the PSR, this result does not vindicate the principle, it shows how this discussion provides a deeper understanding of what, according to Baumgarten, the PSR really assumes and intends, and prepares the way for a more responsible discussion of Kant’s critical objections to Baumgarten’s supposed proof. (shrink)

Feynman's sum-over-histories formulation of quantum mechanics has been considered a useful calculational tool in which virtual Feynman histories entering into a coherent quantum superposition cannot be individually measured. Here we show that sequential weak values, inferred by consecutive weak measurements of projectors, allow direct experimental probing of individual virtual Feynman histories, thereby revealing the exact nature of quantum interference of coherently superposed histories. Because the total sum of sequential weak values of multitime projection operators for a complete set of orthogonal (...) quantum histories is unity, complete sets of weak values could be interpreted in agreement with the standard quantum mechanical picture. We also elucidate the relationship between sequential weak values of quantum histories with different coarse graining in time and establish the incompatibility of weak values for nonorthogonal quantum histories in history Hilbert space. Bridging theory and experiment, the presented results may enhance our understanding of both weak values and quantum histories. (shrink)

There is no doubt that social interaction plays an important role in language-learning, as well as in concept acquisition. In surprising contrast, social interaction makes only passing appearance in our most promising naturalistic theories of content. This is particularly true in the case of mental content (e.g., Cummins, 1996; Dretske, 1981, 1988; Fodor, 1987, 1990a; Millikan, 1984); and insofar as linguistic content derives from mental content (Grice, 1957), social interaction seems missing from our best naturalistic theories of both.1 In this (...) paper, I explore the ways in which even the most individualistic of theories of mental content can, and should, accommodate social effects. I focus especially on the way in which inferential relations, including those that are socially taught, influence language-learning and concept acquisition. I argue that these factors affect the way subjects conceive of mental and linguistic content. Such effects have a dark side: the social and inferential processes in question give rise to misleading intuitions about content itself. They create the illusion that content and inferential relations are more deeply intertwined than they actually are. This illusion confounds an otherwise attractive solution to what is known as ‘Frege’s puzzle’ (Salmon, 1986). I.. (shrink)

Perry Hendricks’ impairment argument for the immorality of abortion is based on two premises: first, impairing a fetus with fetal alcohol syndrome is immoral, and second, if impairing an organism to some degree is immoral, then ceteris paribus, impairing it to a higher degree is also immoral. He calls this the impairment principle. Since abortion impairs a fetus to a higher degree than FAS, it follows from these two premises that abortion is immoral. Critics have focussed on the ceteris paribus (...) clause of TIP, which requires that the relevant details surrounding each impairment be sufficiently similar. In this article, we show that the ceteris paribus clause is superfluous, and by replacing it with a more restrictive condition, the impairment argument is considerably strengthened. There are no data in this work. (shrink)

This paper examines Confucian, Daoist and Legalist view of self-realization zide 自得.